Virkningsmekanisme

Braftovi^® (enkorafenib)

Enkorafenib er en potent og svært selektiv ATP-kompetitiv lavmolekylær RAF-kinasehemmer. Halve maksimale hemmende konsentrasjonen (IC50) av enkorafenib mot BRAF^V600E-, BRAF- og CRAF-enzymer er fastslått til hhv. 0,35, 0,47 og 0,30 nM. Halveringstiden for enkorafenibs dissosiasjonshastighet var >30 timer og resulterte i en forlenget pERK‑hemming. Enkorafenib undertrykker RAF/MEK/ERK-kaskaden i tumorceller som uttrykker flere mutasjonspositive former av BRAF-kinaser (V600E, D og K). Enkorafenib hemmer spesielt cellevekst i BRAF ^V600E-, D- og K-mutasjonspositivt melanom og BRAF^V600E-mutasjonspositiv kolorektal kreft in vitro og in vivo. Enkorafenib hemmer ikke RAF/MEK/ERK-signalisering i celler som uttrykker BRAF villtype.¹

Mektovi^® (binimetinib)

Binimetinib er en reversibel hemmer, ikke-kompetitiv mht. ATP, som hemmer kinaseaktiviteten hos mitogenaktivert ekstracellulær signalregulert kinase 1 (MEK1) og MEK2. I cellefrie systemer hemmer binimetinib MEK1 og MEK2 med halv maksimal konsentrasjon (IC50) på 12–46 nM. MEK-proteiner er oppstrømsregulatorer i signalveien til ekstracellulær signalrelatert kinase (ERK), som fremmer cellevekst. Ved melanom og andre krefttyper blir denne mekanismen ofte aktivert av muterte former av BRAF som aktiverer MEK. Binimetinib hemmer aktiveringen av MEK gjennom BRAF, og hemmer dermed MEK-kinaseaktiviteten. Binimetinib hemmer veksten av BRAF^V600-mutasjonspositive melanom-cellelinjer og har anti-tumoreffekt i dyremodeller for BRAF^V600-mutasjonspositivt melanom.²

Kombinasjon Braftovi med Mektovi

Binimetinib og enkorafenib hemmer MAPK-signalveien, noe som gir bedre effekt mot tumorer. Kombinasjonen forsinker også utvikling av resistens i BRAF^V600E-mutasjonspositive, humane melanomxenografter in vivo. I tumorer med BRAF^V600-mutasjonen finnes en unormal form av proteinet BRAF, som aktiverer et annet protein som kalles MEK.^3,4